NEWS

MUDr. Piotr Waszczuk

Ambulancia diabetológie a porúch látkovej premeny a výživy, WAMED s.r.o.

V článku sa budeme zaoberať vysvetleniu základných štatistických pojmov, ktoré sú kľúčové pre správnu interpretáciu záverov klinických štúdií.

Pre teoretické ozrejmenie použijeme nasledovnú tabuľku, označovanú často v literatúre ako 2x2 tabuľku. Ide o hypotetické porovnanie vplyvu prežívania pacientov liečených daným liekom v porovnaní s kontrolnou skupinou na placebe v klinickej štúdii v zvolenom časovom období 10 rokov.

Nasledujúce štatistické pojmy sa používajú pri prezentácii výsledkov existujúcich v binárnej podobe, ako napríklad pacient zomrel a pacient žije, choroba bola diagnostikovaná alebo nebola diagnostikovaná v závislosti od sledovania vybraných parametrov (Machin et al., 2007).

Riziko (angl. risk) – pravdepodobnosť, že dôjde k danej udalosti v definovanej skupine osôb v danom časovom období (Perera et al., 2008). V našom hypotetickom príklade ide o pravdepodobnosť úmrtia pacientov liečených študovaným liekom za dané časové obdobie 10 rokov. Rovnako to platí aj pre skupinu liečených placebom.

Riziko A (skupina liečená liekom) =350/1325=0,264   (26,4 %)

Riziko B (kontrolná skupina na placebe) =404/1324=0,305   (30,5 %)

Pacienti liečený študovaným liekom majú 26,4 % riziko, že budú za 10 rokov mŕtvi, v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine na placebe, kde je toto riziko 30,5%.

Niekedy sa používa v anglicky písanej literatúre pojem outcome, čo by sme mohlo preložiť ako výsledok, následok. Výsledkom môže byť napríklad aj diagnostikovanie vybraného ochorenia.

Relatívne riziko (angl. relative risk (RR)) – pomer rizika vzniku danej udalosti v jednej sledovanej skupine k riziku vzniku rovnakej udalosti v druhej sledovanej skupine (Perera et al., 2008). Pre náš prípad môžeme povedať, koľkokrát je nižšie riziko úmrtia u pacientov na lieku v porovnaní s rizikom úmrtia u pacientov na placebe za dané časové obdobie

RR = Riziko A/Riziko B=0,264/0,305=0,87   (87 %)

Pacienti liečený študovaným liekom majú 87 % riziko, že budú za 10 rokov mŕtvi v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine na placebe za rovnaké časové obdobie 10 rokov.

Platí vo všeobecnosti, ak RR=1nie je rozdiel medzi obidvoma liečenými skupinami. V prípade RR>1 by platilo, že u pacientov liečených daným liekom je vyššie riziko úmrtia v porovnaní s kontrolnou skupinou liečenou placebom v sledovanom období 10 rokov a v prípade RR<1 naopak, u pacientov liečených daným liekom je nižšie riziko úmrtia v porovnaní s kontrolnou skupinou liečenou placebom v sledovanom období 10 rokov.  

Zníženie relatívneho rizika (angl. relative risk reduction (RRR)) – zníženie rizika danej udalosti v dôsledku definovanej intervencie (v našom prípade liečba liekom) v porovnaní s rizikom v kontrolnej skupine (Perera et al., 2008). 

RRR = absolútna hodnota (Riziko B–Riziko A)/Riziko B=1-Riziko A/Riziko B=1–0,264/0,305=0,13   (13 %)

Pacienti liečený študovaným liekom majú o 13 % nižšie riziko, že budú za 10 rokov mŕtvi v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine na placebe za rovnaké obdobie 10 rokov.

Zníženie absolútneho rizika (angl. absolute risk reduction (ARR)) – používa sa pri popísaní stavu, keď akceptujeme skutočnosť, že daná intervencia prinesie úžitok (napr. zníži počet úmrtí), popisuje rozdiel v rizikách (Machin et al., 2007). V uvedenom prípade ide rozdiel o ktorý sa zníži riziko úmrtia u pacientov na lieku v porovnaní s pacientmi na placebe za obdobie 10 rokov. 

ARR = Riziko B-Riziko A=30,5–26,4=4,1 %

Riziko úmrtia v skupine liečenej študovaným liekom je o 4,1% percentuálnych bodov nižšie ako v prípade kontrolnej skupine na placebe za sledované obdobie 10 rokov.

V anglicky písanej literatúre sa používa všeobecnejší termín absolútny rozdiel rizík (angl. absolute risk difference (ARD)) popisujúci rozdiel medzi rizikami pre dve skupiny, napr. v testovanej skupine a kontrolnej skupine. Zníženie absolútneho rizika teda predstavuje špecifický príklad, keď daná intervencia prináša úžitok (Machin et al., 2007).

Počet pacientov, ktorých treba odliečiť (angl. number needed to treat, (NNT)) – priemerný počet pacientov, ktorých treba liečiť, aby sa zabránilo jednému neželanému výstupu za dané časové obdobie (Perera et al., 2008). V našom hypotetickom príklade vypočítame počet pacientov, ktorých je nutné liečiť daným liekom, aby sa zabránilo 1 úmrtiu za 10 rokov nasledovne.

NNT = 1/ARR=1/(0,305–0,264)=1/0,041=24

V našom uvedenom hypotetickom prípade, musíme liečiť študovaným liekom 24 pacientov, aby sme zabránili 1 úmrtiu v časovom horizonte 10 rokov.

Samozrejme uvedené štatistické pojmy je možné použiť v oveľa širšom meradle na popis rôznych iných výsledkov medicínskeho výskumu. Napríklad vznik daného ochorenia a expozícia definovaným vplyvom vonkajšie okolia (napr. chemické toxíny, fajčenie, počet súrodencov v rodine), vznik daného ochorenia a prítomnosť špecifickej alely daného génu. Platí tu už skôr uvedená skutočnosť, ak hodnota RR>1 potom expozícia daným vonkajším vplyvom alebo prítomnosť danej alely génu je rizikovým faktorom vzniku študovaného ochorenia a naopak, ak hodnota RR<1 potom ide o ochranný faktor pred vznikom študovaného ochorenia.  

V medicíne musíme byť pri štatistických analýzach opatrní, treba vždy zvážiť do akej miery je štatisticky významný výsledok zároveň aj klinicky významným výsledkom. Ďalšou skutočnosťou na zamyslenie je skutočnosť, či zistenia pomocou štatistických metód je možné vysvetliť na základe iných epidemiologických a biologických skutočností, napríklad ak existuje vzťah medzi dvoma veličinami, parametrami, tak existuje aj nejaké racionálne vysvetlenie tohto vzťahu napríklad na poznaní mechanizmu daného ochorenia, biológie človeka, atď..

Britský štatistik a epidemiológ Sir Austin Bradford Johnson Hill zaviedol do praxe kritéria, kedy platia štatistické výsledky v medicíne (angl. Bradford Hill criteria). Kritéria súvisia s jeho podaním štatistického dôkazu o spojitosti medzi fajčením  a úmrtnosťou na rakovinu pľúc u obyvateľov Veľkej Británie. Aj keď dnes sa môže uvedené zistenie zdať samozrejmé, v tomto období nepanoval jednotný názor ani medzi autoritami. V roku 1947 bola položená Radou pre lekársky výskum (angl. Medical Research Council (MRC)) otázka, prečo za posledných 25 rokov stúpla úmrtnosť na rakovinu pľúc 15-krát. Odpoveď bola o to komplikovanejšia, že v tom období okolo 90% dospelej populácie aktívne fajčilo. Článok Richarda Dolla a Bradford Hilla publikovaný v roku 1950 v British Medical Journal (BMJ) pojednávajúci o vzťahu fajčenia a rakoviny pľúc bol doslova revolúciou, dovtedy medicína mala za spoľahlivý prameň poznania len biologické a lekárske vedy, nie štatistiku (Le Fanu, 2001).

Kritéria pre uznanie možného vzťahu (asociácie) medzi dvoma udalosťami zisteného na základe použitia  štatistických metód sú nasledovné:

a. vzťah musí byť biologicky možný a vysvetliteľný,

b. vzťah musí byť silný – úmrtnosť na rakovinu pľúc bola u fajčiarov 25-krát vyššia ako u

    nefajčiarov,

c. vzťah musí mať svoj biologický gradient, t.j. čím je väčšia expozícia rizikovým faktorom,

    tým musí narastať aj výskyt študovaného dôsledku - v pôvodnej práci platil vzťah, čím

    daná osoba fajčila viac cigariet denne, tým mala vyššie riziko výskytu rakoviny pľúc,

d. vzťah musí byť opakovane overený nezávislými štúdiami,

e. vzťah musí platiť v čase – uvedená práca ukázala, že s rastúcou spotrebou cigariet

    v spoločnosti narastal aj výskyt rakoviny pľúc,

f. vzťah musí byť overiteľný aj pokusom – v uvedenej práci išlo o skutočnosť, že čím dlhšiu

    dobu osoba už nefajčila (bývalý fajčiar), tým bol väčší pokles rizika úmrtia na rakovinu

    pľúc (Le Fanu, 2001). 

Niekedy sa udávajú aj rozšírené kritériá, tak ako ich zadefinoval ich tvorca Sir Austin Bradford Johnson Hill v roku 1971, ktoré môžeme v skrátenej forme zhrnúť nasledovne:

1. experiment – overenie randomizovanými klinickými štúdiami,

2. sila vzájomnej asociácie – výsledky štatistickej analýzy,

3. konzistencia vzájomnej asociácie - replikácia výsledkov v nezávislých štúdiách,

4. špecificita – argumenty dokazujúce vzťah danej príčiny a následku by mal byť silnejšie ako

    protiargumenty,

5. vzťah v čase – príčina musí predchádzať dôsledok,

6. biologický gradient – výsledný účinok musí byť závislý na dávke expozície,

7. biologická možnosť danej asociácie,

8. koherencia dôkazov – uvedené zistenia by nemali byť v rozpore so všeobecne

    akceptovanými poznatkami o biológii a priebehu daného ochorenia,

9. uvažovanie o analógii – možnosť potvrdiť danú asociáciu napríklad na aj základe

   porovnania s inými ochoreniami, napr. platí pre vírusové ochorenia (Ghaemi, 2009).

Moderná medicína dnes operuje so štatistickými pojmami, zvlášť ak hovoríme o medicíne založenej na dôkazoch. Štatistické analýzy sú dnes publikované vo väčšine článkov v lekárskych časopisoch (Machin et al., 2007). Možno sa raz naplnia slová jedného zo zakladateľov využitia medicínskej štatistiky už spomínaného Sira Austina Bradforda Johnsona Hilla, že príde ten šťastný deň, keď každý klinik bude zároveň aj svojím štatistikom (Ghaemi, 2009).

Literatúra

Fahey, T. et al. (1995): BMJ, 311, 1056

Ghaemi, S.N. (2009): A Clinician's Guide to Statistics and Epidemiology in Mental Health, Measuring Truth and Uncertainty. Cambridge, Cambridge University Press, 21, 72-79, 130

Gibbons, R.D., Davis, J.M. (1984): Arch. Gen. Psychiatry, 41, 1183-1184

Gigerenzer, G. et al. (2008): Psychol. Sci. Public Interests, 8, 53-96

Le Fanu, J. (2001): Vzestup a pád moderní medicíny. Praha, Academia, 45-53

Machin, D. et al. (2007): Medical Statistics, A Textbook for the Health Sciences. Four Edition. Chichester, John Wiley & Sons Ltd, 2-3, 16-19

Morabia, A. (2012): Prev. Med., 55, 171–177

Naylor, C.D. et al. (1992): Ann. Intern. Med., 117, 916–921

Oldridge, N.B. et al. (1988): JAMA, 260, 945-950

Perera, R. et al. (2008): Statistics Toolkit. BMJ Books. Malden, MA, Blackwell Publishing, 25-30

Sarfati, D. et al. (1998): J. Med. Screening, 5, 137–140

Škrabánek, P., McCormick, J. (1995): Pošetilosti a omyly v medicíně, Praha, Lidové noviny, 27-33

Weller, M.P.I., Weller, B. (1986): BMJ, 292, 55-56